Une nouvelle analyse des « véhicules » cellulaires permet de mieux comprendre la SLA et la maladie d’Alzheimer


Les scientifiques de l’Oregon State University ont franchi une étape clé vers une meilleure compréhension des maladies neurodégénératives en utilisant une suite de techniques biophysiques pour en savoir plus sur une protéine motrice dont le dysfonctionnement est associé à de nombreux troubles.

L’étude, publiée dans la revue eViereprésente un progrès important vers l’amélioration des soins pour les millions de personnes dans le monde touchées par des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques.

Les maladies neurodégénératives surviennent lorsque les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière, appelées neurones, se décomposent, fonctionnent anormalement et finissent par mourir. Au fur et à mesure que les neurones se détériorent, les patients présentent généralement une gamme de symptômes neurologiques qui s’aggravent progressivement et qui peuvent évoluer vers l’affaiblissement et, dans de nombreux cas, la mort.

Selon le Harvard NeuroDiscovery Center, 5 millions de personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie d’Alzheimer et 1 million de la maladie de Parkinson. Il y a aussi 400 000 patients atteints de SEP et 30 000 atteints de SLA, une maladie qui a atteint la conscience du public lorsque la star du baseball Lou Gehrig en a été diagnostiquée en 1939.

Les maladies neurodégénératives apparaissent principalement entre le milieu et la fin de la vie, ce qui signifie que l’incidence devrait augmenter à mesure que la population américaine vieillit. Les données démographiques suggèrent que sans nouvelles interventions, plus de 12 millions d’Américains seront touchés par des maladies neurodégénératives d’ici 2050.

Elisar Barbar, chef du département de biochimie et de biophysique de l’OSU College of Science, et Kayla Jara, coordinatrice du programme du centre d’expansion du code génétique de l’État de l’Oregon, GCE4All, ont mené une plongée approfondie dans la dynéine, l’un des deux types de protéines motrices dans cellules; l’autre type est la kinésine.

Les protéines motrices sont de minuscules machines moléculaires que les cellules animales et fongiques utilisent pour convertir l’énergie chimique en travail mécanique. Ce sont des “véhicules” miniatures traversant une cellule via un réseau de pistes appelé cytosquelette, transportant une charge utile cellulaire et générant des forces pour aider à de nombreux processus et fonctions vitaux.

“Dynein est responsable du transport de la cargaison qui contrôle la prolifération et la différenciation cellulaire dans le système nerveux immédiatement après une blessure et pendant la régénération”, a déclaré Jara. “Les maladies neurodégénératives surviennent à la suite de mutations dans les gènes qui produisent des composants du moteur de la dynéine et altèrent la machinerie de transport dans l’axone.”

Les cellules nerveuses peuvent être très longues et fortement dépendantes des protéines motrices pour assurer le transport du matériel entre le corps cellulaire et la pointe de l’axone, a-t-elle déclaré. Câble qui s’étend de la partie principale de la cellule, l’axone transmet des impulsions électriques d’un neurone à d’autres neurones.

“Tout comme les autoroutes relient les villes et les villes, à l’intérieur de nos cellules se trouvent un réseau de routes appelées microtubules que les protéines motrices utilisent pour transporter leurs charges”, a déclaré Barbar. “La dyneine est responsable du transport de la cargaison dans une direction et d’environ 40 protéines de type kinésine dans la direction opposée. Cela suggère qu’il existe des méthodes complexes de régulation entre les nombreuses protéines de sous-unités qui composent la dynéine.”

Dans cette étude, Barbar et Jara, un doctorant pendant la recherche, ont collaboré avec des scientifiques de l’État de l’Oregon et du Lewis & Clark College pour examiner de près l’une de ces sous-unités : la chaîne intermédiaire, ou IC, qui agit comme un liant pour d’autres sous-unités ainsi que pour deux protéines non dynéines, p150Glued et NudE.

“Ces interactions de liaison ont toutes lieu dans la première moitié de IC, qui a échappé à l’étude de nombreuses techniques structurelles car elle ne se replie pas dans une structure spécifique”, a déclaré Barbar. “Nous voulions savoir comment la liaison des sous-unités régule les interactions IC avec p150Glued et NudE. Cette question est restée sans réponse en raison de la difficulté d’étudier des complexes protéiques non structurés de cette taille. Mais p150Glued et NudE se lient à la même région d’IC, et ces protéines sont impliquées dans différentes fonctions de la dynéine, il doit donc y avoir un mécanisme pour choisir entre les deux.”

En étudiant les protéines d’un champignon, Chaetomium thermophilum, les scientifiques ont appris ce qu’est ce mécanisme : la capacité d’IC ​​à se replier sur lui-même et à affecter le site de liaison p150Glued/NudE. En raison du défi de mener des recherches sur les protéines non structurées, de nombreuses techniques biophysiques ont été utilisées en combinaison, a déclaré Jara, ce qui a abouti à un plan directeur sur la façon d’étudier d’autres complexes protéiques similaires.

“La dyneine est le moteur moléculaire responsable du transport des protéines mal repliées afin qu’elles puissent être décomposées, ce qui signifie qu’elle est impliquée de manière cruciale dans l’apparition et la clairance des protéines qui sont une caractéristique des maladies neurodégénératives”, a ajouté Jara. “En particulier, le dysfonctionnement de la dynéine est une caractéristique précoce de troubles tels que la SLA et la maladie d’Alzheimer. La connaissance de la structure de la dynéine et de son fonctionnement contribuera à notre compréhension et au traitement de ces troubles.”

Les autres chercheurs de l’État de l’Oregon impliqués dans l’étude étaient Patrick Reardon et Zhen Yu, ainsi que les étudiants de premier cycle Prajna Woonnimani, Coban Brooks et Cat Vesely. Nikolaus Loening, professeur de chimie au Lewis & Clark College, a également participé.

La National Science Foundation, les National Institutes of Health et le MJ Murdock Charitable Trust ont fourni des fonds.

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