Efectos de la vitamina D en prevención del asma

La vitamina D ejerce diversas funciones en todo el organismo, incluido el sistema inmunológico. Se sintetiza en la piel expuesta a la luz solar; la menor permanencia al aire libre, una característica de la vida moderna, explicaría en parte la prevalencia en aumento de insuficiencia de vitamina D.

Los estudios epidemiológicos mostraron fuertes asociaciones entre el asma y los niveles séricos reducidos de 25-hidroxitamina D (25[OH]D), el principal precursor en la circulación y el que mejor refleja el estado corporal de la vitamina.

Se observó asma más grave en los pacientes con niveles bajos de vitamina D, pero por el momento se desconoce si las vinculaciones expresan causalidad o causalidad inversa. Es posible que la asociación entre el asma y la vitamina D sea compleja. La información en conjunto avala el papel terapéutico de la vitamina D para la reducción del riesgo de exacerbaciones asmáticas.

La mayoría de los estudios tuvieron diseño transversal y compararon la concentración de la vitamina D en relación con el control reciente del asma. Sólo en unos pocos trabajos se evaluaron los efectos de la vitamina D sobre el control futuro del asma.

En el Childhood Asthma Management Program se observó una asociación entre la insuficiencia basal de vitamina D (< 30 ng/ml) y el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de los cuatro
años siguientes. 

La vitamina D cumple funciones importantes en la regulación de las respuestas inmunológicas involucradas en la inflamación asmática. 

> Asma desencadenada por alérgenos
La inflamación asmática obedecía esencialmente a reacciones inmunológicas, en respuesta a aeroalérgenos; en este escenario, los linfocitos colaboradores (helper), fenotipo 2 (Th2), los linfocitos B productores de anticuerpos y las células cebadas tenían un protagonismo fundamental.

Los linfocitos Th2 sintetizan diversas interleuquinas (IL), como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, involucradas en la etiopatogenia del asma. La IL-4, en particular, induce la síntesis de inmunoglobulina (Ig) E por los linfocitos B.

La IgE se une a las células cebadas y el entrecruzamiento induce la liberación rápida de mediadores proinflamatorios, como leucotrienos e histamina, los cuales provocan obstrucción bronquial y producción de moco.

Las respuestas inmunes adaptativas están reguladas por diversas clases de linfocitos T reguladores (Treg), por ejemplo los linfocitos Treg Foxp3 positivos y los linfocitos Treg que sintetizan IL-10. En los sujetos sanos, ambas subpoblaciones linfocitarias participan en la aparición de tolerancia hacia antígenos no dañinos.

La vitamina D cumple un papel decisivo sobre la función de las respuestas mediadas por linfocitos Treg. En un estudio previo de los autores, el estado de la vitamina D se asoció positivamente con la frecuencia de linfocitos Treg Foxp3 positivos y con los niveles de IL-10 en las vías aéreas de los enfermos con asma.

Asimismo, la estimulación y las señales derivadas de las células dendríticas (CD) determinan la inducción de tolerancia o la aparición de respuestas inflamatorias; la vitamina D regula múltiples funciones de las CD.

In vitro, la vitamina D suprime la síntesis de IgE por los linfocitos B y aumenta la síntesis de IL-10, con inducción de un fenotipo B regulador. En los niños, la deficiencia de vitamina D se asocia con niveles aumentados de IgE específica contra aeroalérgenos.

La vitamina D inhibe la activación de las células cebadas, de modo que reduce la síntesis de histamina y factor de necrosis tumoral alfa; puede aumentar también la producción de IL-10 con propiedades antiinflamatorias.

> Daño epitelial e inflamación asmática mediada por citoquinas
El daño epitelial se acompaña de la liberación de IL-25, IL-33 y linfopoyetina tímica del estroma, que estimulan de manera directa diversos subtipos celulares, entre ellos células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y células cebadas. Las ILC2 sintetizan citoquinas de tipo Th2, por ejemplo IL-5, que inducen inflamación eosinofílica.

La vitamina D modula la respuesta epitelial, en especial mediante la inducción de la síntesis en las células epiteliales bronquiales de ST2 soluble, un supresor de la IL-33, asociada con efectos proinflamatorios sobre las células efectoras, como las células cebadas.

Las infecciones virales inducen la liberación epitelial de IL-33; en el asma, los mecanismos dependientes del fenotipo Th2 alteran las respuestas antivirales. La vitamina D se asocia con aumento de las respuestas inmunológicas antimicrobianas, por medio de diversos mecanismos, entre ellos la mayor producción de péptidos antimicrobianos, como catelicidina, y la autofagia, un mecanismo importante en las infecciones virales y bacterianas.

En un metanálisis, el aporte de vitamina D redujo la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio, en pacientes seleccionados con asma.

> Asma resistente a esteroides e IL-17
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el asma resistente a los corticoides serían algo distintos. La colonización de las vías aéreas con bacterias proinflamatorias como Haemophilus influenzae, el estrés oxidativo (asociado con la contaminación del aire) y la deficiencia de vitamina D ejercerían un papel importante en este tipo de asma. La vitamina D aumenta las vías antimicrobianas e induce respuestas antioxidantes.

Los pacientes con asma resistente a los corticoides sintetizan menos IL-10; en estos enfermos, el aporte de calcitriol se asocia con la recuperación de la respuesta clínica e inmunológica de la IL-10. Asimismo, en los pacientes con asma resistente a los corticoides, la IL-17 induciría inflamación neutrofílica patológica, un fenómeno que revierte luego de la administración de vitamina D.

> Vitamina D y remodelado de las vías aéreas
El resultado final de las respuestas inmunológicas anormales en el asma es el remodelado de las vías aéreas, asociado con contracción del músculo liso y secreción de moco a corto plazo, y con remodelado y fibrosis en el largo plazo. La vitamina D evita la proliferación de las células de músculo liso de las vías aéreas.

En el Vitamin D Add-on Therapy Enhances Corticosteroid Responsiveness in Asthma (VIDA), la vitamina D no modificó el tiempo hasta la primera exacerbación asmática, pero el análisis realizado con los pacientes que respondieron mostró que por cada 10 ng/ml de aumento en los niveles séricos de 25(OH)D, el índice de fracasos terapéuticos y de exacerbaciones se redujo de manera significativa.

En una revisión y metanálisis Cochrane, los suplementos de vitamina D disminuyeron sustancialmente el índice de exacerbaciones asmáticas graves, en los enfermos con asma.

La heterogeneidad sustancial entre los resultados de los distintos estudios obedecería, sobre todo, a cuestiones metodológicas y, en especial, a los criterios de valoración considerados. En los enfermos con asma, los niveles basales de vitamina D son muy variables.